Окончив школу Петра Столярского, затем консерваторию у Леопольда Ауэра, Натан в 1920 году впервые сыграл концерт А.Глазунова под управлением автора. В течение последующих пяти лет скрипач совершенствовал своё мастерство и выступал в СССР, часто в одних концертах с Владимиром Горовицем. В 1925 году Н.Мильштейн и В.Горовиц выехали на гастроли за границу и приняли решение не возвращаться в СССР. В эти годы музыканты подружились с Григорием Пятигорским и иногда выступали вместе, в трио.
Вскоре Натан Мильштейн обосновался в Брюсселе, где его тепло принял Эжен Изаи. Три года спустя музыкант впервые выступил в Нью-Йорке вместе с филармоническим оркестром города. Его концерты имели большой успех, и вскоре он перебрался в США. После второй мировой войны, уже приняв американское гражданство, Н.Мильштейн возобновил концерты в Европе.
Н.Мильштейн обладал совершенной техникой исполнения и хорошим чувством формы и стиля. Используя тщательно отработанную технику вибрато и частую смену направления движения смычка, он достигал особого, тёплого и искреннего звучания.
Н.Мильштейн — автор ряда оригинальных сочинений для скрипки, в том числе самой известной «Паганинианы», каденций к концертам Л.Бетховена и других композиторов.
Выступая с ведущими оркестрами и дирижёрами, Н.Мильштейн давал многочисленные концерты по всему миру и сделал ряд прекрасных записей сочинений многих композиторов.
Натан МИЛЬШТЕЙН играет свою «Паганиниану».